“自闭症主要起源于基因，但越来越多母婴产前暴露因素可能会影响其几率。”
孕期因素如何影响儿童自闭症的几率
文|Melinda Wenner Moyer
Melinda Wenner Moyer是纽约一位科普作家，目前也是纽约大学Arthur L. Carter新闻学院的访问学者、Alicia Patterson研究员。
即使第一个孩子Shane在两岁时就被诊断为自闭症，Melissa Patao依然想要一个更大的家庭。
她清楚地知道，第二个孩子患自闭症的几率会很高——自闭症儿童的兄弟姐妹同样患自闭症的概率约为20%。但她更愿意冒险：“我非常疼爱，也愿意接纳Shane，他是我的一切。”
八月，Patao生下了第二个儿子Zayden。
即使Patao已经做好Zayden也可能是自闭症孩子的准备，但怀孕期间，她每天都在想“万一呢?”她一边想一边仔细研究，试图了解小儿子患自闭症的可能性以及可能造成孩子患自闭症的影响因素。
恰好此时Patao在接受执业儿科护士的培训，她得以接触很多相关材料：仅去年，科学家就发表了100多篇怀孕期间可能影响儿童自闭症几率的论文。
基因决定了50%到95%的自闭症风险，但巴尔的摩约翰霍普金斯大学（Johns Hopkins University）的遗传流行病学家Daniele Fallin说，除了遗传倾向，还有更多因素需要研究，环境因素也必须考虑在内。
环境因素的研究如何开展
婴儿最早的环境——子宫是至关重要的：胎儿的大脑在怀孕期间每分钟产生25万个神经元，此过程出现的各种干扰都可能会持久影响发育中的大脑。
研究表明，自闭症与怀孕期间的许多因素有关，例如母亲的饮食、服用的药物以及她的精神、免疫和代谢状况，包括先兆子痫（一种高血压）和妊娠期糖尿病。
另有一部分初步研究也涉及母亲呼吸的空气质量和接触到的杀虫剂。
还有一些研究表明，分娩并发症和出生时间也可能起作用。
其中许多因素与自闭症之间的关系仍然是推测性的。
费城德雷塞尔大学(Drexel University)的流行病学家Brian Lee说，“证明其因果关系是一个难题。”因为对环境暴露的研究，尤其是对孕妇的研究，在伦理上，研究人员不能使孕妇暴露于任何可能的风险中。观察性研究只能确定相关性，而不是直接原因。另外，动物研究的结果并不总是能直接适用于人类。
但是研究人员开始发现了一些能将这些产前因素联系在一起的生物机制。许多常见生化途径，如母亲和婴儿的炎症和免疫异常，以前就被猜测与自闭症有关。
Brian Lee说，每一个因素都可能“在这里或那里造成一点风险”，但最重要的是——理解所有因素是如何叠加在一起影响自闭症。
不确定的结果：Melissa Patao想知道她的孩子Zayden是否像他的哥哥Shane一样有自闭症。
妊娠期-子宫内的影响因素
自闭症风险贯穿整个孕期，包括受孕后的头几天。
微小的人类胚泡在母亲子宫壁着床之前，影响其神经系统的因素就已经开始发挥作用了。
① 叶酸及相关维生素
受孕后的几天里，控制大脑连接的基因在一个需要叶酸或维生素B9的过程中被打开和关闭。叶酸对未来大脑基本结构的建立也很重要。
如果母亲的饮食中缺乏叶酸，这些过程就可能出错，增加神经缺陷的风险，如脊柱裂和自闭症。
在2013年的一项研究中，挪威研究人员对85000多名孕妇进行跟踪调查，调查时间从怀孕18周开始到分娩后6年左右，收集的信息包括孕妇是否和何时补充叶酸、叶酸的合成形式，以及她们孩子的健康状况。
服用了叶酸的孕妇，特别是在怀孕前 4周到怀孕后8周之间服用过的，比没有服用过的人，所生孩子患自闭症的可能性低40%。
也有一些研究表明，自闭症的患病概率与母亲孕期缺乏维生素D有关，但具体影响尚不清楚。
② 受精卵附着在母亲子宫壁上的强度
胚泡受精后附着在母亲子宫壁上的强度，会影响其获取叶酸和其他营养物质的能力。加利福尼亚大学戴维斯分校的妇产科医生Cheryl Walker说，一个强有力的胎盘附着可以确保胚胎与母亲的血管相连，并在怀孕期间对其进行改造，为其提供营养和氧气。相比之下，浅层植入可导致胎儿生长受限和出生体重轻，这两者都与自闭症有关。
浅层胎盘附着也会导致母亲先兆子痫。根据2015年的一项研究，自闭症儿童暴露于先兆子痫的可能性是典型发育儿童的两倍。参与这项研究的Cheryl Walker说，患有先兆子痫的孕妇，胎盘中的血管不会扩张，自然也不会给婴儿提供那么多的营养。因此，胎儿的大脑可能缺乏正常生长所需的营养。
③ 胎儿的免疫系统及母亲孕期的感染
胎儿的免疫系统也会干扰其大脑发育。某些被称为细胞因子（cytokines）的分子，控制细胞在免疫系统中的迁移，对于神经元和免疫细胞到达它们在神经系统中的正确位置至关重要。加州大学戴维斯分校的神经免疫学家Judy Vande Water说：“这两个系统以某种我们未知的方式相互交流。”
怀孕期间的感染可能会扰乱这种信号。一个成功的怀孕需要一个复杂的免疫机制：一个女人的免疫力必须被抑制，这样它就不会视胎儿为外来侵略者，但同时需要保持足够的警惕，以防止有害的感染。尽管如此，即使计划成功，严重的感染也能增强母亲的免疫反应，以致损害她的孩子。
例如，1977年的一项研究发现，在怀孕期间感染风疹的母亲所生的孩子中，患有自闭症的比率高达的1/13。2015 年，一项对1984年至2007年出生在瑞典的230多万儿童的研究报告称，与其他怀孕妇女相比，怀孕期间因感染住院的妇女生育自闭症儿童的几率增加了30%。
预测风险：Manish Arora研究化学用品暴露可能影响儿童患自闭症几率。
这种风险部分由母亲的炎症和免疫信号扰乱所介导。2013年，一项对芬兰120万新生儿的研究发现，血液中C反应蛋白（一种常见的炎症标志物）含量最高的女性的孩子比含量最低的女性的孩子患自闭症的可能性高 80%。
④ 细胞因子
去年，Vande Water和她的同事们提出，育有伴随智力障碍的自闭症儿童的妇女，在怀孕中期血液中某些细胞因子的水平升高。
一些细胞因子似乎在调节自闭症风险方面特别重要。在小鼠中，只有当一群称为T-helper17细胞的免疫细胞释放一种称为白细胞介素17（IL-17）的细胞因子时，免疫激活才会导致自闭症。在没有这些细胞的小鼠中，怀孕期间的炎症似乎不会导致自闭症。
T-helper17细胞是针对特定肠道细菌产生的，这增加了携带和容易感染这种细菌的孕妇出现导致自闭症的炎症的可能性。从孕妇肠道内清除这些特定的细菌可能会降低他们孩子患自闭症的几率——研究人员正在研究这一可能性。
⑤ 肥胖、糖尿病、压力和自身免疫状况
母亲怀孕前和怀孕期间的肥胖、糖尿病、压力和自身免疫状况也与孩子的自闭症有关，所有这些都会引起炎症或以其他方式损害免疫信号。这些证据加在一起被称为“母体免疫激活假说”。
对今年早些时候发表的32篇论文的综合分析发现，怀孕前肥胖或超重的妇女比健康体重的妇女生的孩子被诊断为自闭症的可能性高36%。
Vande Water的研究表明，一些自身免疫反应甚至可以直接损害胎儿的大脑。（在怀孕期间，妇女的抗体可以穿过胎盘，甚至穿过胎儿的血脑屏障）。
2013年，Vande Water的研究小组报告说，23%的自闭症儿童母亲携带对胎儿脑蛋白的抗体，而普通儿童的母亲只有1%。
Vande Water说，没人知道这些妇女为什么会有这些抗体，Vande Water称这为“5000万美元的问题”，但研究人员推测，这些抗体可能是母体免疫系统紊乱的另一个副产物。母亲身体之外的因素也会产生强大的影响。
“我们开始把之前从未想过的因素组合在一起来综合研究。”Judy Vande Water说。
子宫外的影响因素
在纽约西奈山的伊坎医学院，Manish Arora的办公桌上乱七八糟地摆放着半空的咖啡杯、哲学书籍和婴儿牙齿。他说，这些小牙齿其实来源于一项与自闭症无关的项目，但它们可能揭示了一些自闭症的秘密。
Arora有很多身份：牙医、科学家以及6岁三胞胎的父亲。他说话温和，经常使用比喻。在他的职业生涯中，他努力了解早期接触化学物质是如何影响大脑发育，这种研究热情始于他在赞比亚边境长大的童年（现如今已经是津巴布韦了）。
他记得有卡车在地上喷洒杀虫剂，如DDT，有时也会喷洒在户外玩耍的儿童身上，以控制疟疾。随着年龄的增长，他一直在考虑这种做法带来的潜在危害。
Arora从他的牙医工作中了解到，婴儿的牙齿提供了一个身体接触化学物质的记录。他解释道，牙齿就像树一样：当它们生长时，就会形成一些环（大约是一根人类头发直径的十分之一），记录着它们所遇到的化学物质和金属。
这些生长环在妊娠头三个月结束时开始形成，并在整个生命中持续。他说：“今天，你和我正在形成一个生长环，它捕捉我们所接触到的一切。”通过研究丢弃的婴儿牙齿的生长环，他和他的同事们可以分析胎儿在子宫内接触了什么。胎儿出生时的压力会产生一个灰暗的标记，这便是出生时的参考点。
化学记录：婴儿牙齿的生长环显示出生前后的暴露。
今年5月，Arora和他的同事发表了对193名儿童的乳牙分析报告，包括32对双胞胎——其中一个孩子是自闭症，另一个不是。
研究小组使用一种高度敏感的质谱仪对儿童的牙齿生长环进行了分析。锌和铜等金属的水平通常以一种模式在一起循环（这两种金属都有助于调节神经元放电），但是自闭症儿童中的循环比对照组短、不规则且复杂度低。Arora的团队根据这些群体差异创建了一种算法，能够以90%以上的准确率预测儿童的自闭症。
Arora的工作是一个不断发展的领域的一部分，该领域试图破译什么样的环境暴露会增加自闭症的几率，以及它们如何与人类生物学和遗传学相互作用。这些问题很难回答。
研究人员无法轻易地从胎儿身上采集血液或唾液样本，以观察在胎儿体内循环的是什么。相反，他们试图通过母亲所处的环境作为切入点辨别胎儿的暴露情况。例如，如果孕妇服用某种药物，研究人员可以推断胎儿也暴露在这种药物中。
① 孕期服用的药物
不过，到目前为止，结果喜忧参半。研究表明自闭症与沙利度胺有关，沙利度胺是一种在20世纪50年代、60年代常用的止晨吐的药物，后来发现它会导致严重的出生缺陷。丙戊酸盐，一种用于治疗癫痫、双相情感障碍和偏头痛的药物，在怀孕期间服用也与自闭症有关。
但对于其他常见的药物，如抗抑郁药，与自闭症的联系难以辨别。
一部分问题在于，女性服用抗抑郁药来治疗潜在的精神健康状况，如果发现这种联系，往往搞不清楚其根本原因到底是她的药物作用还是遗传因素。
加拿大多伦多斯卡伯勒大学（University of Toronto Scarborough）的流行病学家Hilary Brown说，“这是个很难解开的谜团。”去年，通过一个巧妙的研究设计，她和她的同事们慢慢地接近了真相。
他们研究了多对兄弟姐妹，其中一个孩子曾在子宫内接触抗抑郁药，而另一个则没有，这使得他们在众多因素中能够控制母亲抑郁的严重程度。他们报告说，与未暴露的兄弟姐妹相比，暴露在抗抑郁剂下的兄弟姐妹患自闭症的可能性并没有更高，也就是说药物本身不会增加自闭症的风险。
一些研究也将怀孕期间服用乙酰氨基酚（通常被称为泰诺）与自闭症联系起来。但同样，尚不清楚到底是乙酰氨基酚本身，还是使用它的根本原因——疼痛或感染，导致了母体免疫激活机制。
② 空气污染
空气污染也可能与自闭症风险有关，但具体细节尚不清楚。至少有14项研究表明，自闭症与空气污染有关，空气污染会引发炎症，但对空气中单个化学物质的分析并不一致。
研究人员也对吸烟这一因素感到困惑，因为吸烟产生的烟雾含有许多与空气污染相同的化学物质，但是与自闭症风险无关。
某些杀虫剂，如毒死蜱，在自闭症动物模型中可破坏性激素途径。但是，将杀虫剂和自闭症联系起来的研究又是似是而非的，关于因果关系的问题仍未解决。然而，随着研究人员发现胎儿与外界相互作用的新方法，可能会出现更多的答案。
除了Arora对婴儿牙齿的研究外，研究人员还在研究新生儿的第一次粪便——胎粪是否可以告诉我们一些化学暴露的故事。
③ 难产和早产
“如果母亲经历了难产，那么这就大大增加了孩子患自闭症的风险。”普林斯顿大学的神经科学家Sam Wang一直对自闭症的潜在环境因素很感兴趣。但他发现这项研究令人生畏。“这就像大海捞针。这是一部巨大的文学作品，在这部作品中工作的每个人都有不同的视角。”他说。
几年前，为了澄清这个问题，Sam Wang仔细阅读了大约100项研究，然后根据自闭症与遗传和环境因素之间的相对风险比，对它们之间的数十种关联进行了排名。他在《纽约时报》2014年的专栏文章中描述了他的发现。
在Sam Wang对环境因素的分析中，最重要的是出生——特别是一种罕见的出生时小脑损伤，小脑这个区域负责协调肌肉运动。他说，“如果是难产，或者小脑出血，那么患自闭症的风险就大大增加了38倍。它比任何其他的危险因素都要大，仅次于共享一个自闭症患者的基因组。”
Sam Wang的研究也支持这一联系，他已经证明：小脑早期受损的老鼠后来会有严重的认知和行为问题，与自闭症的特征相仿。
Sam Wang发现，出生的时间也有影响：早产至少9周的婴儿患自闭症的几率似乎更高。
2008年，当Noelle Mathias发现自己怀上了大女儿Elena时，她把自己照顾得很好。Mathias锻炼身体，规律饮食，不喝酒不抽烟。她回忆，“据我所知，这是一次正常的怀孕。”
但她的羊水在36周时就破了，不到24小时之后Elena就出生了。当Elena2岁时，Mathias和她的丈夫注意到她不应名，之后对Elena进行了评估，不久，女孩被诊断出患有自闭症。
几乎不太可能知道Elena的早产是否与她的自闭症有关。也许早产本身就是问题，或者潜在的遗传易感性或环境会增加早产和自闭症的几率。
Mathias的第二次怀孕是足月的，她的女儿现在 8岁，是一名典型发育的儿童。但在Mathias第三次怀孕时，她的羊水在25周时就破了，她在医院卧床休息了53天，希望能尽量推迟分娩。她的儿子Emmanuel坚持到33周出生，而后在新生儿重症监护室呆了一段时间。他现在2岁了，看上去发育良好。
Mathias不知道为什么她的第一个孩子会有不同于其他孩子的结果。德雷克塞尔大学A.J.德雷克塞尔自闭症研究所的流行病学家Kristen Lyall说，自闭症“不仅仅是‘你有或没有’的情况，而是一种广泛的谱系表型”，这使得分析任何一个孩子的风险变得复杂。比如，也许一些环境因素主要影响社交技能，而另一些主要影响认知发展。
④ 环境＋基因的组合因素
这也可能是某些因素的组合——可能是连续的几次环境暴露，或者是一次特殊的暴露加上遗传易感性，使孩子的大脑发育向自闭症倾斜。例如，2016年的一项动物研究发现，母体感染可以调节自闭症相关基因的作用，如CNTNAP2。
Vande Water说，“我们开始把我们之前从未想过的因素组合在一起。就像人们在一起工作，但不一定会有交叉。”研究人员也正在努力寻找自闭症胎儿和婴儿生物标志物，如不规则的细胞因子谱、抗胎儿抗体和氧化应激标志物，这可能会打开更早更有效的干预措施之门。
因为Zayden有一个患有自闭症的哥哥，母亲Melissa Patao让他参加了耶鲁儿童研究中心的一项“婴儿兄弟”研究。
研究人员跟踪了母亲Melissa Patao怀孕期间Zayden的情况，并计划继续跟踪他的发育到幼儿期。
目前，Zayden做着3个月大的孩子会做的一切：微笑着跟家人交流，开始大笑。哥哥Shane也做得很好，学会了玩假扮游戏，语言能力也在不断提升。
Melissa Patao非常欣慰Zayden能够接受如此密切的监测，这样，她和丈夫就能尽早知道Zayden是否表现出自闭症的特征，他也能尽早获得有效的早期干预。
Melissa Patao说，“成为这项研究的一分子，对我来说意义重大。这完全消除了我对那个‘万一’的极度焦虑。”
本文转载自小丫丫自闭症，已获授权。
原文发表于美国西蒙基金会网站，小丫丫自闭症项目获得该网站授权翻译。原文链接：https://www.spectrumnews.org/features/deep-dive/pregnancy-may-shape-childs-autism/